SOFFCO.MM 2023 | Les traitements actuels : leurs indications pratico-pratiques

Traitement de référence, les analogues du GLP-1 sont intégrés dans les recommandations de bonnes pratiques de la Haute Autorité de santé (HAS) mises à jour au 11 janvier 2023(1). « En cas d’échec de perte de poids inférieure à 5 % en 6 mois, l’indication du GLP-1 disposant d’une AMM peut être initiée dans les obésités de niveau 2 (en ville par des spécialistes de la prise en charge de l’obésité) et 3 (CSO ou équivalents) », souligne le Pr Judith Aron-Wisnewsky (Pitié-Salpêtrière, Paris), à l’occasion du Congrès de la SOFFCO.MM, à Grenoble. Des molécules prescrites en seconde intention donc, auprès de patients dont « l’IMC est ≥ 35 kg/ m2 associé à des comorbidités et d’âge ≤ 65 ans ». « Dans le cadre d’une prise en charge complexe, on peut également indiquer ces analogues du GLP-1 en première intention, en cas d’obésité compromettant l’autonomie ou entraînant une altération sévère de la fonction d’un organe et pour lesquels les modifications du mode de vie sont limitées. »   Le socle de preuve scientifique des analogues du GLP-1 ● L’étude de Astrup et coll. Lancet 2009(2). Dans cette cohorte(3) composée de 576 patients (IMC compris entre 30 et 40 kg/m²), trois protocoles étaient évalués en seconde intention : 4 dosages de liraglutide (1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg, 3,0 mg), un placebo ou l’orlistat (120 mg par jour à raison de trois administrations orales par jour). Résultat, les participants sous liraglutide ont perdu significativement plus de poids que ceux sous placebo (p = 0,003 pour liraglutide 1,2 mg et p < 0,0001 pour liraglutide 1,8-3,0 mg) et orlistat (p = 0,003 pour liraglutide 2,4 mg et p < 0,0001 pour liraglutide 3,0 mg). « La prescription du GLP-1 liraglutide engendre une perte de poids de 9 % à 20 semaines de traitement », étaye le Pr Aron-Wisnewsky. Parmi les patients de cette cohorte sous liraglutide 3 mg (Saxenda®), « 76 % ont obtenu au moins 5 % de perte sur leur poids initial et 35 % perdent 10 % de leur poids ». Dans le détail, la perte de poids moyenne avec le liraglutide 1,2 à 3,0 mg était de 4,8 kg, 5,5 kg, 6,3 kg et 7,2 kg par rapport à 2,8 kg avec le placebo et 4,1 kg avec l'orlistat, et était supérieure de 2,1 kg (IC95% 0,6-3,6) à 4,4 kg (2,9-6,0) à celle obtenue avec le placebo. Le liraglutide a réduit la pression artérielle à toutes les doses et diminué la prévalence du prédiabète(4) (réduction de 84 à 96 %) avec une dose de 1,8 à 3,0 mg par jour. Les nausées et les vomissements ont été plus fréquents chez les personnes sous liraglutide que chez celles sous placebo.   Des effets indésirables principalement transitoires et rarement à l’origine de l'arrêt du traitement ● Dans la publication de Le Roux et coll. Lancet 2017(5), l’un des 4 essais du programme SCALE, les patients en situation de prédiabète dont l’IMC atteignaient au minimum 30 kg/m², ou au minimum 27 kg/m² en association avec des comorbidités, ont été mis sous liraglutide 3 mg pendant 3 ans(6). L’injection quotidienne se fait en sous-cutané, avec une augmentation progressive du dosage chaque semaine pour passer de 0,6 mg à 3 mg. Résultat, le liraglutide a induit une perte de poids plus importante que le placebo à la semaine 160 (-6-1 [SD 7-3] vs -1-9 % [6-3] ; différence de traitement estimée -4-3 %, IC95% -4-9 à -3-7, p < 0,0001). L’arrêt du liraglutide 3 mg a par ailleurs déclenché une reprise pondérale. Des événements indésirables graves ont été rapportés par 227 (15 %) des 1 501 personnes randomisées traitées dans le groupe liraglutide, contre 96 (13 %) des 747 personnes dans le groupe placebo. Sous liraglutide 3 mg, le protocole veut que l’on surveille le risque de dénutrition, la perte de poids, la tolérance de la molécule, les altérations métaboliques. Et que l’on « réévalue systématiquement l’efficacité du traitement à 12 semaines », souligne le Pr Aron-Wisnewsky. « Un protocole à arrêter si la perte de poids n’est pas au minimum équivalente à 5% du poids initial. » ● Un autre travail déployé dans le cadre du programme STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with obesity) évalue l’efficacité de l’association du liraglutide avec le sémaglutide 2,4 mg (Wegory®) agoniste du récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1RA), auprès de 1 306 patients, en injection sous-cutanée hebdomadaire. Dans les essais comparant les effets du traitement par le semaglutide 2,4 mg à ceux du placebo sur 68 semaines, chez des patients ne souffrant pas de DT2 (STEP 1 et 3), les patients traités par le sémaglutide ont obtenu un changement de poids moyen de -14,9 % à -16,0 %. « Soit la quasi-efficacité chirurgie bariatrique de type sleeve », relève le Pr Aron-Wisnewsky. « Une diminution du tour de taille, une augmentation de la qualité de vie et une baisse de l’hémoglobine glyquée » ont par ailleurs été rapportés. Des résultats largement supérieurs à l’efficacité moyenne des autres traitements indiqués dans la prise en charge de l’obésité, générant une perte de poids comprise entre 4 et 10,9 %. Les effets secondaires des GLP-1 relevaient de troubles digestifs (nausées, diarrhées, vomissements). Et « dans le cadre d’arrêt du protocole thérapeutique à 68 semaines de traitement, une reprise de poids était observée », atteste le Pr Aron-Wisnewsky. « Le sémaglutide 2,4 mg est un traitement sûr, bien toléré et très efficace pour favoriser la perte de poids, éviter la reprise de poids et atténuer les effets de cette maladie chronique prévalente qu'est l'obésité. » En novembre 2022, sur la base des résultats des essais STEP 1 à 3 et d'autres essais, l'American Gastroenterological Association a recommandé que le sémaglutide 2,4 mg « soit prioritaire par rapport à d'autres [médicaments anti-obésité] approuvés pour le traitement à long terme de l'obésité chez la plupart des patients ». En décembre 2022, la HAS a rendu un avis favorable pour un remboursement à 65 % du sémaglutide 2,4 mg(7) dans le cadre d’IMC ≥ 35 kg/ m2 associé à des comorbidités et d’âge ≤ 65 ans en cas d’échec de la prise en charge nutritionnelle bien conduite, étaye le Pr Aron-Wisnewsky. Le maintien de cet avis fait l’objet « d’une étude en cours (étude SELECT de phase III) dont l’objectif est d’évaluer le risque d’événements cardiovasculaires chez des patients en surpoids ou souffrant d’obésité », ayant déjà déclaré des troubles cardiovasculaires. « À ce jour, plus de 17 000 patients ont été inclus dans l’étude. Les résultats sont attendus au premier trimestre 2024. »   Conclusions • Le suivi de l’obésité par une équipe pluridisciplinaire est capital pour prendre en charge le patient dans sa globalité. • En lien avec le développement des traitements, « de nettes améliorations des connaissances physiopathologiques sont à rapporter ». • « L’accès précoce au sémaglutide 2,4 mg est en cours ». La prescription personnalisée de ces différentes thérapeutiques participe à une meilleure prise en charge du patient. Un enjeu de taille : à l’avenir, si la médecine permet de prévenir les comorbidités (diabète, maladies cardiovasculaires(8), stéatose hépatique, troubles respiratoires(9), pathologies rhumatologiques(10)…).